“Nghiệt Duyên” xoay quanh 3 nhân vật Thành, Duyên, Phước ở một vùng quê Tây Nam Bộ. Duyên và Phước yêu nhau say đắm và dự định tổ chức đám cưới. Nhưng Thành - cậu công tử giàu có nhất vùng - lại yêu thầm Duyên. Còn cô chủ tiệm may Hai Quế lại đem lòng yêu Phước. Câu chuyện tình rắc rối cùng những tình yêu và thù hận đã mang tới rất nhiều bất ngờ và kịch tính suốt bộ phim.